混合均勻度是藥物制造過程控制的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，近紅外光譜可用于判斷藥物粉體混合均勻程度，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)中粉體混合過程的在線檢測，為制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供支撐。自20世紀(jì)90年代，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，近紅外光譜在工業(yè)領(lǐng)域中的應(yīng)用**展開，有關(guān)近紅外光譜的研究及應(yīng)用成為發(fā)展*快、*引人注目的一門**的分析技術(shù)。利用近紅外光譜技術(shù)分析樣品具有方便、快速、高效、準(zhǔn)確和成本較低、不破壞樣品、不消耗化學(xué)試劑、不污染環(huán)境等優(yōu)點(diǎn)，因此該技術(shù)受到越來越多人的青睞，使近紅外光譜在在線分析領(lǐng)域也得到了很好的應(yīng)用，如在**、農(nóng)產(chǎn)品領(lǐng)域取得良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。目前，近紅外光譜技術(shù)應(yīng)用于制藥工業(yè)化生產(chǎn)領(lǐng)域已有報(bào)道。

01混合過程在線監(jiān)控技術(shù)

NIR光譜技術(shù)在制藥混合過程中的應(yīng)用報(bào)道*為**，具有實(shí)時(shí)快速、不破壞樣品、不污染環(huán)境等特點(diǎn);光導(dǎo)纖維或無線數(shù)據(jù)傳輸方式的應(yīng)用可使NIR擴(kuò)展至遠(yuǎn)程分析;另外，過程N(yùn)IR光譜可提供大量表征過程系統(tǒng)特征或?qū)傩缘膭討B(tài)信息，為生產(chǎn)過程先進(jìn)控制策略的實(shí)施奠定了良好基礎(chǔ)。早在1996年，Hailey等人就已經(jīng)將NIR光纖探頭安裝在“Y型”混合罐旋轉(zhuǎn)軸位置采集光譜，開發(fā)了基于LabView環(huán)境可自動控制NIR光譜儀的圖像用戶界面，用以在線分析活性成分含量約10%的三元混合體系，結(jié)果證明了在線NIR監(jiān)控混合的可行性，并可以有效減少混合均勻度分析時(shí)間。近年來，隨著連續(xù)型混合過程在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，NIR被應(yīng)用于連續(xù)型混合過程監(jiān)控，如Aditya等人將NIR分析儀置于連續(xù)型混合器末端，研究了對乙酰氨基酚含量為0～15%的混合物的終點(diǎn)監(jiān)控。上述報(bào)道多采用單一監(jiān)控位點(diǎn)的分析方式，近年來亦有學(xué)者研究采用多個(gè)NIR探頭感應(yīng)器對混合體系進(jìn)行多點(diǎn)監(jiān)控。

02混合過程終點(diǎn)判斷方法

混合過程終點(diǎn)判斷是混合過程在線分析的重要任務(wù)，其實(shí)現(xiàn)需要采用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)計(jì)量學(xué)方法對過程數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，這些方法可分為定性判斷法和定量判斷法。

第一種是混合過程樣品間比較法，此類方法比較2張或n張連續(xù)光譜間的差異，差異隨時(shí)間的變化而變化，當(dāng)差異低于設(shè)定的閾值時(shí)，認(rèn)為樣品混合均勻。但這種方法易受奇異點(diǎn)的影響，導(dǎo)致終點(diǎn)誤判。第二種是與訓(xùn)練集樣品比較法對于需要建立訓(xùn)練集來進(jìn)行終點(diǎn)判斷的方法中，其中一類方法是對不同時(shí)間點(diǎn)記錄的光譜信息和標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)樣本光譜信息進(jìn)行比較，當(dāng)差異逐漸減小至接近于零，表明混合狀態(tài)達(dá)到穩(wěn)定。此類方法需要收集或制備一定數(shù)量的理想終點(diǎn)樣品。另一類方法通過建立樣品光譜數(shù)據(jù)訓(xùn)練集，比較新樣品光譜信息和訓(xùn)練集的差別，來判斷混合狀態(tài)和混合終點(diǎn)。此類方法可以快速有效的判斷混合過程狀態(tài)，具有更高的可靠性和穩(wěn)健性，但方法的建立需要選擇合適數(shù)量和質(zhì)量的訓(xùn)練集樣品，預(yù)測的準(zhǔn)確性依賴所建立的訓(xùn)練模型，受環(huán)境、批次的影響較大。

這類方法一般借助建立定量模型，實(shí)時(shí)分析混合過程中活性成分含量的變化，來判斷混合終點(diǎn)。也有文獻(xiàn)報(bào)道通過監(jiān)測預(yù)測值間的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差法和標(biāo)準(zhǔn)值的均方根誤差來監(jiān)控混合狀態(tài)。在近幾年的研究中，偏*小二乘(partialleastsquares，PLS)校正定量模型較多的應(yīng)用在制藥過程混合監(jiān)控應(yīng)用中，如建立阿司匹林和乳糖二元混合體系中阿司匹林含量的PLS定量模型，通過NIR多點(diǎn)監(jiān)控技術(shù)不間斷分析和觀察樣品空間和時(shí)間的濃度變化。除了對混合體系的濃度變化進(jìn)行監(jiān)控外，也可以通過建立PLS模型，對混合過程中的粉末樣品進(jìn)行粒度分析和流動性評估。

03混合過程近紅外在線監(jiān)控設(shè)備

在線近紅外儀器的性能是否穩(wěn)定可靠對混合過程在線監(jiān)控的可靠性和準(zhǔn)確性具有重要的意義。目前，市場上有多個(gè)廠家的NIR在線監(jiān)控設(shè)備可供選用，如Bruker、ThermoNicolet、ControlDevelopment等。而衡量在線近紅外光譜儀器的重要標(biāo)準(zhǔn)為其光度性能(能量)和光譜性能(波長)以及儀器的穩(wěn)定性，應(yīng)能滿足使用需求。光柵掃描型NIR光譜儀，通常也稱色散型光譜儀，該類儀器的特點(diǎn)是可全譜掃描，分辨率高，便于維修，其缺點(diǎn)是光柵或反光鏡的機(jī)械軸容易磨損，影響波長的長期重現(xiàn)性，抗震性較差，掃描速度慢，此類NIR光譜儀較少用于在線監(jiān)測。傅里葉變換型NIR光譜儀分辨率高，波數(shù)精確度高，掃描速度快，光譜范圍廣，靈敏度高，可對樣品中低含量成分進(jìn)行分析，但這類儀器的缺點(diǎn)是干涉儀中有移動部件，儀器的在線可靠性受到限制，特別是對儀器的使用和放置環(huán)境有嚴(yán)格的要求，但是像Bruker傅里葉變換NIR光譜儀的采用的是RocksolidTM干涉儀，能有效地抗振動并保持光路的準(zhǔn)直。

快速、無損、實(shí)時(shí)在線監(jiān)控技術(shù)相對于傳統(tǒng)的粉末混合監(jiān)控技術(shù)，可以有效地避免取樣誤差并節(jié)省大量的時(shí)間，降低混合過程中取樣分析的勞動強(qiáng)度。不僅能在線實(shí)時(shí)獲得藥物粉未在混合過程中的含量變化信息，及時(shí)判斷粉末混合終點(diǎn)，還能檢測到混合過程中粉末的物理狀態(tài)如水分含量等變化狀態(tài)。在各種混合過程在線監(jiān)控技術(shù)中，NIR以其數(shù)據(jù)穩(wěn)定性和可靠性高、適用范圍廣等優(yōu)勢，受到大家的認(rèn)可和使用。