同一藥物的不同晶型往往具有不同的理化性質(zhì)，也有可能具有不同的溶解度﹑溶解速率、生物利用度、化學(xué)物理穩(wěn)定性，熔點(diǎn)﹑顏色、可濾性、密度和流動(dòng)性。有些多晶型物由于形狀或吸濕性而難于制成制劑。例如：針狀結(jié)晶因其攜帶靜電從而顯得非常“粘”。藥物多晶型現(xiàn)象及其質(zhì)量控制的研究對(duì)保證藥品生產(chǎn)儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性和臨床使用中的安全性、有效性均具有極重要的意義。

  如阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，分別給予健康志愿者相同劑量的藥物后測(cè)定血藥濃度結(jié)果表明服用Ⅱ型阿司匹林的血藥濃度超出Ⅰ型阿司匹林達(dá)70%；Abbott制藥公司于1992年發(fā)現(xiàn)的抗疾病藥利托那韋(ritonavir)以Ⅰ型形式存在，并于1996年上市，但1998年發(fā)現(xiàn)上市產(chǎn)品中出現(xiàn)了更穩(wěn)定的Ⅱ型嚴(yán)重影響了其有效性導(dǎo)致利托那韋膠囊(ritonavircap-sules)從市場(chǎng)撤出，經(jīng)研究改進(jìn)后才重新上市。因此BP2012利托那韋的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指明：本品具有多晶型。

此外近年來(lái)藥物新晶型的也日益增多很多生產(chǎn)企業(yè)對(duì)原有的產(chǎn)品進(jìn)行補(bǔ)充性的新晶型研究以維護(hù)和延長(zhǎng)產(chǎn)品的利益。同時(shí)，一般認(rèn)為造成仿制藥物與原研藥物、不同企業(yè)生產(chǎn)的同種藥物、同一企業(yè)的不同生產(chǎn)批號(hào)藥物臨床療效差異的原因大多數(shù)是來(lái)自于固體化學(xué)藥物的晶型物質(zhì)存在狀態(tài)的變化。同一種藥物由于晶型不同其不僅物理性質(zhì)會(huì)有所不同，而且其生物活性也有明顯差異。有些藥物不同晶型的生物活性不僅差異明顯而且干擾了藥物的臨床應(yīng)用。因此對(duì)藥物多晶型進(jìn)行研究并制定合適的控制晶型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于提高藥品的有效性﹑安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性均具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

紅外分光光度法

  傅里葉變換紅外光譜在 20世紀(jì)70年代已發(fā)展成為一種較為廣泛應(yīng)用的新型儀器。它是由光源發(fā)出的紅外光經(jīng)干涉儀調(diào)制后得到干涉光，干涉光通過(guò)樣品室后，經(jīng)探測(cè)器得到含有樣品光譜信息的干涉圖。干涉圖屬時(shí)域函數(shù)，經(jīng)計(jì)算機(jī)進(jìn)行快速傅里葉變換得到隨頻率變化的紅外光譜圖。色散型紅外光譜是用單色器把多色光分解成n個(gè)分辨單元，逐次來(lái)測(cè)定其隨頻率變化的光譜圖。不同晶型的物質(zhì)，由于其內(nèi)部分子的分子間力作用方式和作用強(qiáng)度不同，使形成的晶格能不同，造成紅外光譜（IR）的差異，如吸收峰位置的移動(dòng)、吸收強(qiáng)度的變化、吸收峰數(shù)目的增減等。同一藥物若得到不同的紅外圖譜，須考慮多晶型的存在，但是當(dāng)藥物的不同晶型間紅外光譜差異較小時(shí)則難以區(qū)別。

  在使用IR法KBr壓片制樣測(cè)定藥物晶型時(shí)，應(yīng)注意研磨和壓片過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致藥物晶型的改變，此時(shí)可嘗試采用石蠟糊法或溶液法測(cè)定。中國(guó)藥典2010年版二部中收載的甲苯咪唑及棕櫚氯霉素均采用IR控制其晶型。另外有文獻(xiàn)中采用DRIFTS技術(shù)成功將葛根素的4種晶型狀態(tài)（即晶Ⅰ型，晶Ⅱ型，晶Ⅲ型和晶Ⅳ型）分開(kāi)，并分別描述其特性。

近紅外分光光度法

  目前，近紅外分光光度法（NIRS）在藥物晶型的定性和定量研究中得到廣泛應(yīng)用，在市場(chǎng)上常見(jiàn)的NIRS光譜儀大多屬于反射型尤其是漫反射型分析儀。采用近紅外光譜法對(duì)國(guó)內(nèi)硫酸氯吡格列雷原料的晶型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)的硫酸氯吡格列雷原料存在晶型不一致的現(xiàn)象。在采用紅外光譜技術(shù)對(duì)酒石酸唑吡坦原料藥的多晶型問(wèn)題進(jìn)行研究，結(jié)果顯示酒石酸唑吡坦原料藥存在多晶型問(wèn)題，且不同企業(yè)生產(chǎn)的樣品混晶比例存在一定差異。采用近紅外法對(duì)西咪替丁中有效A晶型的特性進(jìn)行分析，結(jié)果表明：A 晶型的生物有效性比較好。上述幾項(xiàng)研究表明：NIRS可以對(duì)藥物多晶型狀態(tài)進(jìn)行有效區(qū)分；但是近紅外光譜的譜帶較寬，特征性不強(qiáng)，對(duì)某些有機(jī)物官能團(tuán)難以識(shí)別，無(wú)法進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，總的來(lái)說(shuō)，其定性分析實(shí)質(zhì)就是通過(guò)比較待測(cè)樣品光譜與標(biāo)準(zhǔn)樣品光譜的差異或者相似程度，對(duì)樣品進(jìn)行區(qū)分。

  由于近紅外光譜法和漫反射紅外光譜法不需要樣品的前處理，并具有快速、準(zhǔn)確、穩(wěn)定及多種成分同時(shí)定量分析等優(yōu)點(diǎn)，因此擴(kuò)大了紅外光譜法在藥品多晶型研究中的應(yīng)用。漫反射紅外傅立葉變換光譜(DRIFTS)法是新近發(fā)展起來(lái)的一種紅外光譜技術(shù)，它靈敏度高，樣品濃度范圍寬，不經(jīng)分離提取就可對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定。

總結(jié)

  近年來(lái)，紅外光譜分析技術(shù)在多晶分析上取得了長(zhǎng)足的發(fā)展。漫反射紅外傅立葉變換光譜法和近紅外光譜法與熱顯微的聯(lián)用等為多晶分析研究作出了巨大貢獻(xiàn)。特別是在和其他分析技術(shù)相結(jié)合更有利于對(duì)藥物多晶型的成分分析、結(jié)構(gòu)鑒別、定量測(cè)定發(fā)揮了巨大作用。

  綜上所述，紅外光譜法用于藥物多晶型鑒定是近年來(lái)紅外光譜應(yīng)用的一個(gè)方面。紅外光譜法應(yīng)用時(shí)具有快速、不破壞樣品、可進(jìn)行在線檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，適合于藥物生產(chǎn)過(guò)程的藥物晶型監(jiān)控，是簡(jiǎn)便而又專(zhuān)屬性強(qiáng)的鑒別方法，必將成為藥物多晶型鑒別方法之一。隨著傅立葉變換紅外光譜儀的普及和計(jì)算機(jī)的配套使用，紅外光譜法在藥物多晶型鑒定中也將發(fā)揮其獨(dú)特的作用，特別是紅外光譜法和其他分析法相結(jié)合將更加使其在藥物多晶型鑒定方面的應(yīng)用有廣闊的前景。